Nadal là hạt giống số hai khi trở lại Mỹ Mở rộng sau hai năm vắng bóng vì chấn thương. Nếu vô địch năm nay, "Vua đất nện" sẽ gia tăng kỷ lục Grand Slam lên 23 danh hiệu, bằng các tay vợt nữ Serena Williams và Steffi Graf, chỉ kém một chức vô địch so với kỷ lục mọi thời của huyền thoại Margaret Court. Nadal khi đó cũng sẽ nới cách biệt với Novak Djokovic lên hai Grand Slam.

Grand Slam không phải kỷ lục duy nhất Nadal có thể chạm tới ở Mỹ Mở rộng. Tay vợt Tây Ban Nha sẽ có thêm 2.000 điểm nếu vô địch, đủ để lấy vị trí số một thế giới của Daniil Medvedev, người phải bảo vệ danh hiệu. Nadal nhờ đó sẽ trở thành tay vợt già nhất giữ số một ATP, ở 36 tuổi 3 tháng 9 ngày. Kỷ lục trước đó được Djokovic lập vào 6/6, ở 35 tuổi lẻ 15 ngày.

Lần gần nhất Nadal ở vị trí đỉnh bảng ATP là 20/3/2020. Anh lỡ cơ hội tranh chấp vị trí này tuần trước, khi thua sớm ở Cincinnati Masters. "Tôi không kỳ vọng trở lại vị trí số một nhưng điều đó luôn rất quan trọng với tôi", Nadal nói trong cuộc họp báo tại Cincinnati.

Nadal bước vào Mỹ Mở rộng với những hoài nghi về tình trạng thể lực. Khi thua Borna Coric ở vòng hai Cincinnati Masters, Nadal cho biết vết rách cơ bụng vẫn khiến anh khó chịu mỗi khi giao bóng. Chủ nhân bốn danh hiệu Mỹ Mở rộng trước đó bỏ Rogers Cup, giải Masters 1000 mà anh thường thi đấu để lấy phong độ trong mùa sân cứng cuối năm.

Nadal tới New York tuần trước và có buổi tập đầu ở sân Arthur Ashe, sân chính của Mỹ Mở rộng, vào 21/8. Anh cho biết bản thân đang tập trung tối đa vào việc lấy lại thể lực và cảm giác bóng. Nadal chỉ chơi một trận trong gần 50 ngày kể từ khi rút khỏi trận bán kết Wimbledon với Nick Kyrgios.

Mỹ Mở rộng là Grand Slam khiến Nadal chờ lâu nhất để đoạt danh hiệu đầu tiên, vào năm 2010. Nhưng, anh chơi tốt những lần góp mặt gần đây, đoạt hai chức vô địch năm 2017 và 2019, vào bán kết 2018.