Sau Cách mạng Tháng Tám 1945, nước Việt Nam Dân chủ Cộng hoà phải đối mặt với vô vàn thách thức, khó khăn. Tiếp đó, công cuộc “kháng chiến, kiến quốc” đòi hỏi phải có đội ngũ cán bộ cách mạng đông đảo, lớn mạnh, vì vậy công tác đào tạo, bồi dưỡng cán bộ được Đảng, Chính phủ, Bác Hồ đặc biệt quan tâm. Sau Hội nghị cán bộ Trung ương (họp từ 14 đến 18/1/1949), thực hiện chủ trương của Đảng về công tác huấn luyện cán bộ, Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc chính thức thành lập tại Làng Luông, Bình Thành, Định Hoá, Thái Nguyên.  Khoá đào tạo đầu tiên của trường (từ tháng 2 đến tháng 4/1949) có 40 học viên. Tháng 9/1949, trong ngày khai giảng lớp lý luận dài hạn khoá II, Bác Hồ đã tới thăm trường, nói chuyện với học viên và ghi vào “Sổ vàng” nhà trường những lời huấn thị bất hủ: “Học để làm việc, làm người, làm cán bộ. Học để phụng sự Đoàn thể, phụng sự giai cấp và nhân dân, phụng sự Tổ quốc và nhân loại. Muốn đạt mục đích, thì phải cần, kiệm, liêm, chính, chí công, vô tư”. Sự kiện Bác Hồ đến thăm, nói chuyện với cán bộ, học viên ghi dấu mốc đặc biệt quan trọng trong truyền thống vẻ vang của trường, đồng thời, đánh dấu bước phát triển mới trong công tác đào tạo cán bộ của Đảng.

Tháng 8/1950, Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc chuyển lên Vinh Quang, Chiêm Hoá, Tuyên Quang. Tháng 2/1951, tại Đại hội Đảng lần thứ II, Bác Hồ đã nhấn mạnh "Học tập chủ nghĩa, dùi mài tư tưởng, nâng cao lý luận, chỉnh đốn tổ chức là những việc cần kíp của Đảng". Thực hiện Nghị quyết Đại hội, ngày 31/5/1951, Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc khai giảng khóa đào tạo cán bộ ngay tại nơi vừa tổ chức Đại hội  Đảng lần thứ II. Khoá học có 222 học viên gồm: cán bộ chính trị, quân sự, cán bộ công tác vùng địch tạm chiến, vùng tự do thuộc cả ba miền Bắc, Trung, Nam, cán bộ làm nhiệm vụ quốc tế giúp cách mạng Lào, Campuchia. Tiếp đó, từ tháng 8/1952 đến khi kết thúc kháng chiến chống Pháp, mặc dù phải chuyển địa điểm nhiều lần ở Yên Sơn, Sơn Dương (Tuyên Quang), Đan Phượng (Hà Đông), Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc vẫn liên tục mở các lớp chỉnh huấn, đào tạo, bồi dưỡng cán bộ, trong đó có cả lớp cán bộ miền Nam. Tính chung thời kỳ kháng chiến chống Pháp, Trường Nguyễn Ái Quốc Trung ương đã đào tạo, bồi dưỡng 5.750 cán bộ, hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ Đảng, Nhà nước giao phó.

Sau 1954, từ Việt Bắc về thủ đô Hà Nội, Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc tiếp tục đào tạo, bồi dưỡng cán bộ phục vụ sự nghiệp cách mạng trong giai đoạn mới. Ngày 7/9/1957, trường khai giảng khoá học lý luận dài hạn đầu tiên, mở đầu thời kỳ giáo dục lý luận một cách cơ bản. Bác Hồ đã đến dự lễ khai giảng. Cuối năm 1958, Trung ương xây dựng khu trường mới (Học viện trung tâm hiện nay). Tiếp đó, ngày 26/3/1962, Bộ Chính trị họp chuyên đề về cải cách công tác giáo dục lý luận của Đảng; ra nghị quyết, chỉ rõ: "hướng cố gắng chính của trường Đảng trong việc cải tiến học tập hiện nay là phải không ngừng tăng cường lý luận với thực tiễn"; đồng thời quyết định trường mang tên Trường Nguyễn Ái Quốc Trung ương.

Sau giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước, sự nghiệp đào tạo, bồi dưỡng cán bộ, nghiên cứu khoa học của trường Đảng đặt ra những nhiệm vụ mới hết sức khẩn trương với quy mô lớn. Từ tháng 7/1977, theo quyết định của Ban Bí thư, trường chính thức đổi tên là Trường Đảng Cao cấp Nguyễn Ái Quốc. Tiếp đó, Ban Bí thư ra quyết định thành lập cơ sở II của trường tại Thành phố Hồ Chí Minh. Ngày 1/10/1978, Ban Bí thư ra chỉ thị, đặt rõ nhiệm vụ của trường là: đào tạo, bồi dưỡng cán bộ cao, trung cấp về lý luận chính trị; nghiên cứu lý luận nhằm làm tốt việc giảng dạy, đồng thời góp phần vào công tác lý luận chung của Đảng. Ngày 20/6/1983, Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng (nay là Thủ tướng Chính phủ) ra quyết định đưa công tác đào tạo ở Trường Đảng cao cấp Nguyễn Ái Quốc vào quy chế đại học và trên đại học. Từ đây, trường hình thành rõ cơ cấu đào tạo, bồi dưỡng gồm: Chương trình đào tạo cơ bản dành cho cán bộ dự bị chức vụ lãnh đạo chủ chốt của Đảng ở cấp tỉnh, các ban, bộ, đảng đoàn các đoàn thể quần chúng ở Trung ương; chương trình bồi dưỡng cơ bản cho cán bộ lãnh đạo chủ chốt đương chức của Đảng cấp tỉnh, ban, ngành Trung ương tuổi trên 45; chương trình nâng cao trình độ cho cán bộ đã qua chương trình cơ bản; chương trình tại chức cho các lớp bồi dưỡng cơ bản, đào tạo cơ bản; chương trình chuyên tu - nghiên cứu sinh đào tạo cán bộ lý luận trình độ sau đại học; chương trình quốc tế bồi dưỡng, đào tạo cán bộ lãnh đạo, cán bộ lý luận. Cùng với đó, nhà trường tập trung nghiên cứu nhiều đề tài khoa học về chủ nghĩa Mác-Lênin, tư tưởng Hồ Chí Minh, con đường đi lên chủ nghĩa xã hội ở nước ta.

Tháng 12/1986, Đại hội Đảng VI đề ra đường lối đổi mới toàn diện đất nước. Ngày 22/7/1986, Bộ Chính trị ban hành nghị quyết, chuyển Trường Đảng Cao cấp Nguyễn Ái Quốc thành Học viện Khoa học xã hội Nguyễn Ái Quốc trực thuộc Ban Chấp hành Trung ương Đảng. Ngày 26/10/1987, Ban Bí thư ra quyết định về chức năng, nhiệm vụ của Học viện, gồm: Đào tạo, bồi dưỡng cán bộ lãnh đạo, quản lý trung, cao cấp của Đảng, Nhà nước về mặt lý luận, chính trị; đào tạo, bồi dưỡng cán bộ lý luận Mác-Lênin trình độ đại học, sau đại học; nghiên cứu khoa học nâng cao chất lượng, phương pháp đào tạo, góp phần hình thành, phát triển và cụ thể hoá đường lối, chính sách của Đảng; hướng dẫn 3 trường Đảng khu vực về nội dung, phương pháp giảng dạy, học tập, nghiên cứu khoa học; đào tạo, bồi dưỡng cán bộ lãnh đạo cao, trung cấp, cán bộ lý luận do các Đảng bạn gửi sang; tổ chức hợp tác quốc tế về đào tạo, nghiên cứu khoa học với học viện, trường Đảng cao cấp của các nước anh em.

Ngày 10/3/1993, Bộ Chính trị ban hành quyết định sắp xếp các trường Đảng Trung ương chuyển thành Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh; xác định rõ: "Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh trực thuộc Ban Chấp hành Trung ương Đảng và Chính phủ, là trung tâm đào tạo, bồi dưỡng cán bộ, nghiên cứu khoa học về lý luận chính trị của Đảng, Nhà nước"; các Trường Nguyễn Ái Quốc khu vực I, II, III chuyển thành Phân viện Hà Nội, Phân viện Thành phố Hồ Chí Minh, Phân viện Đà Nẵng. Trường Đại học Tuyên giáo trực thuộc Ban Tuyên giáo Trung ương chuyển thành Phân viện Báo chí và Tuyên truyền trực thuộc Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh.

Ngày 30/10/1996, Bộ Chính trị ra quyết định hợp nhất Viện nghiên cứu chủ nghĩa Mác-Lênin, tư tưởng Hồ Chí Minh với Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh, lấy tên Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh. Ngày 30/7/2005, Bộ Chính trị ban hành nghị quyết:"Đổi mới, nâng cao chất lượng đào tạo, bồi dưỡng cán bộ và nghiên cứu khoa học của Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh", chỉ rõ mục tiêu, quan điểm, nội dung đổi mới công tác đào tạo, nghiên cứu khoa học của học viện hiện nay. Ngày 2/8/2005, Bộ Chính trị ra quyết định chỉ rõ: cơ cấu, tổ chức của Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh gồm: Học viện Chính trị khu vực I, Học viện Chính trị khu vực II, Học viện Chính trị khu vực III, Học viện Chính trị khu vực IV, Học viện Báo chí - Tuyên truyền; các viện, vụ, ban, văn phòng, tạp chí, nhà xuất bản. Ngày 7/5/2007, Bộ Chính trị ban hành quyết định hợp nhất Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh, Học viện Hành chính thành Học viện Chính trị - Hành chính quốc gia Hồ Chí Minh. Ngày 6/1/2014, Bộ Chính trị ban hành quyết định về chức năng, nhiệm vụ, tổ chức bộ máy của Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh, theo đó, Học viện Hành chính trực thuộc Bộ Nội vụ, đồng thời Học viện Chính trị - Hành chính quốc gia Hồ Chí Minh đổi tên thành Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh.

Ngày 8/8/2018, Bộ Chính trị ban hành quyết định về chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn, tổ chức bộ máy của Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh, nêu rõ: Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh là cơ quan trực thuộc Ban Chấp hành Trung ương Đảng, đặt dưới sự lãnh đạo, chỉ đạo trực tiếp, toàn diện, thường xuyên của Bộ Chính trị, Ban Bí thư; là trung tâm quốc gia đào tạo, bồi dưỡng cán bộ lãnh đạo, quản lý trung, cao cấp, cán bộ khoa học lý luận chính trị của Đảng, Nhà nước; trung tâm quốc gia nghiên cứu khoa học lý luận, khoa học chính trị, lãnh đạo, quản lý, góp phần cung cấp luận cứ khoa học trong hoạch định đường lối, chủ trương của Đảng, Nhà nước.

Với những thành tích, đóng góp to lớn cho sự nghiệp cách mạng của dân tộc, Trường Đảng Trung ương Nguyễn Ái Quốc - Học viện Chính trị quốc gia Hồ Chí Minh đã được vinh danh, trao tặng nhiều phần thưởng cao quý: Huân chương Sao Vàng; Huân chương Hồ Chí Minh; Huân chương Itxala Hạng Nhất (của Cộng hòa Dân chủ Nhân dân Lào) và danh hiệu Anh hùng Lao động.